LA MELATONINA

Es una hormona que se encuentra de forma natural en nuestro cuerpo y es el componente más importante del sistema antioxidante del organismo

TEORÍA MITOCONDRIAL DEL ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento ocurre a todos los niveles de la organización biológica. Las capacidades fisiológicas aumentan durante la maduración para después decaer linealmente con la edad.

Este proceso da lugar a una disminución en la resistencia y a un aumento de la fragilidad celular, que con el tiempo se manifiesta en enfermedades asociadas al envejecimiento. Se considera hoy día como causa de primera importancia en el envejecimiento el acúmulo lento y progresivo de radicales libres de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) que se producen a lo largo de la vida. Los radicales libres, tanto los que se generan en la propia mitocondria como los que le llegan desde el citosol, van dañando inexorablemente a la célula y la función mitocondrial va disminuyendo lentamente. Como consecuencia, la cadena de transporte electrónico (CTE) y la fosforilación oxidativa se hacen ineficientes, disminuyendo la producción de ATP. En esta situación, la mitocondria se hace mas vulnerable al ataque de los ROS/RNS, disminuyendo todavía mas su eficiencia. Así se cierra un circulo vicioso que termina en apoptosis o muerte celular programada. Esta es la base de la teoría mitocondrial del envejecimiento.

En una gran mayoría de patologías degenerativas asociadas al envejecimiento, el aumento en la producción de especies reactivas va asociado a la perpetuación de un proceso inflamatorio crónico. Por otro lado, las radiaciones ionizantes, como la ultravioleta (RUV), son ejemplosclaros de inductores de ROS, responsables del daño oxidativo y lesión inmune de los tejidosperiféricos como la piel. Así, la exposición de ratas “hairless” a RUV produce un aumento de ROS y desaparición de las células de Langerhans en la epidermis. La desaparición de las células de Langerhans en piel se ha correlacionado con algunos parámetros eritrocitarios y epidérmicos de estrés oxidativo, especialmente el glutation disulfuro (GSSG), la glutation peroxidasa (GPx) y reductasa (GRd), y la catalasa (CAT). Por tanto, el proceso de envejecimiento implica una mayor producción de ROS y una perdida progresiva de células de Langerhans.

Datos recientes indican que, además de los ROS, el óxido nítrico (NO), un componente de los radicales libres de nitrógeno, afecta notablemente la respiración, y es causa directa del fracaso mitocondrial. El NO y el oxígeno compiten por el mismo sitio de unión en el complejo IV de la CTE. Conforme aumenta la concentración mitocondrial de NO, se inhiben los complejos III, II y I, dañando de forma grave la CTE, aumentando la producción de ROS/RNS, que termina en la liberación de citocromo c al citosol para iniciar los procesos apoptóticos. Además, los peroxinitritos formados por la reacción del NO con el anión superóxido, inhiben irreversiblemente varios enzimas mitocondriales como la aconitasa, NADH, la succinato deshidrogenasa, y la superóxido dismutasa (SOD). Si no se consigue una reparacion paralela al daño mitocondrial, el fallo celular puede hacerse irreversible, por el fracaso completo de la CTE.

Parte del NO que llega a la mitocondria proviene del producido a partir de varios isoenzimas de la NOS, principalmente nNOS, eNOS e iNOS, siendo esta última la que produce cantidades masivas de NO responsables de gran parte del daño nitrosativo en muchos procesos inflamatorios incluyendo el propio envejecimiento. En la actualidad, se sabe que otra isoforma de la iNOS, la mitocondrial (i-mtNOS), se localiza en esta organela y aumenta en procesos degenerativos-inflamatorios. La i-mtNOS adquiere una gran importancia pues puede producir “in situ” una gran cantidad de NO que afectará negativamente a la respiración mitocondrial.

LA MELATONINA

La melatonina se descubrió inicialmente como un producto de la glándula pineal, aunque sabemos hoy en día que es producida ubicuamente en el organismo. Entre los lugares de producción extrapineal de melatonina están, entre otros, la retina, timo, intestino, hígado, cerebro, músculo esquelético y cardíaco, células del sistema inmune, ovario, testículo y la piel. El papel de la glándula pineal es producir melatonina de forma cíclica, generando un ritmo circadiano de la hormona con un pico nocturno que sincroniza a su vez otros ritmos endocrinos y no endocrinos, como el ritmo sueño-vigilia, la actividad antioxidante, y la respuesta de la inmunidad innata del organismo.

La producción de melatonina disminuye con la edad, siendo significativa esta disminución a partir de los 40 años. La melatonina presenta una serie de acciones no hormonales, que incluyen su actividad antioxidante, antiinflamatoria, y depuradora de radicales libres. La melatonina es el más importante componente del sistema antioxidante del organismo y mantiene la homeostasis redox de la célula. Presenta una alta capacidad para depurar radicales hidroxilo y peroxinitritos, así como también anión superóxido, peróxido de hidrogeno, y NO, protegiendo la célula del ataque de dichos radicales libres.

Infografía melatonina

La ventaja de la melatonina como antioxidante es triple: es una molécula muy lipofílica, alcanzando todas las estructuras intracelulares y protegiéndolas del ataque oxidativo; depura radicales libres y aumenta el GSH, necesario para el equilibrio redox de la célula y, a través de un efecto genómico, aumenta la expresión (y actividad) de la glutation reductasa y peroxidasa. Esta actividad antioxidante puede ser la base de las acciones reguladoras del ciclo celular por parte de la melatonina incluyendo la inhibición de la apoptosis. Entre otras acciones antioxidantes y antiinflamatorias bien documentadas experimentalmente, la melatonina se comporta como un antioxidante más potente que las vitaminas E y C y que el deprenilo para inhibir la oxidación de la dopamina, y revierte la oxidación del complejo I mitocondrial inducida por potentes neurotoxinas como el MPTP, recuperando la energética mitocondrial y la actividad locomotora normal en ratones parkinsonianos. Por otro lado, el fallo multiorgánico inducido en ratas o ratones por administración de lipopolisacáridos bacterianos, que se debe en gran parte a una inducción de la iNOS y una producción excesiva de NO, es contrarrestada por la melatonina. La administración de melatonina previene la muerte y el fallo multiorgánico, reduciendo la expresión y la actividad de la iNOS y la producción de NO. Sobre todo, la melatonina reduce la expresión y actividad de la i-mtNOS, reduciendo significativamente los niveles mitocondriales de NO, normalizando la actividad de la CTE y producción de ATP. Estos ejemplos de la eficacia antioxidante y antiinflamatoria de la melatonina son la base de su utilidad clínica.

 

 

La melatonina también protege frente al daño oxidativo inducido por una gran variedad de agentes y situaciones productores de radicales libres como el carcinógeno safrol, la depleción de glutation, el cianuro y las radiaciones ionizantes. La melatonina es muy efectiva para proteger el ADN, ARN, lípidos de membrana y proteínas citosólicas frente al daño oxidativo, aumentando la fluidez de membrana. Asimismo, la melatonina depura los radicales peroxilo generados durante la peroxidación lipídica in vivo por muy diferentes agentes, tales como el paraquat, lipopolisacáridos bacterianos, MPTP, etc. La generación de radicales libres inducida por el carcinógeno safrol, que dañan gravemente al ADN, es casi totalmente bloqueada por la melatonina a una dosis 100 veces menor que la del carcinógeno. Asimsimo, la melatonina es 100.000 veces más eficaz que las vitaminas E y C para proteger la mitocondria frente al daño inducido por hidroperóxidos. El daño al ADN producido por los radicales libres de otros orígenes, como las radiaciones ionizantes, se reduce si previamente se administra melatonina.

Las proteínas citosólicas también están protegidas por la melatonina frente a los radicales libres; en situaciones experimentales de depleción de glutation (por BSO), la melatonina previene la aparición de cataratas en ratas recién nacidas. La administración crónica de melatonina a ratones con envejecimiento acelerado (SAMP8) impide el deterioro de la función mitocondrial asociada al envejecimiento, ya que contrarresta el estrés oxidativo y nitrosativo, y la reacción inflamatoria del envejecimiento, transformando dichos ratones senescentes en normales.

LA MELATONINA Y LA PIEL

La piel participa en el mantenimiento de la homeostasis del cuerpo debido a su localización entre el medio ambiente y el medio interno. Está en continua comunicación con los sistemas inmune, neural y endocrino y, por tanto, comparte numerosos mediadores con el sistema nervioso central y con el sistema endocrino. La piel de los mamíferos contiene toda la maquinaria molecular y bioquímica necesaria para la síntesis de melatonina a partir del triptófano. Esta melatonina producida por la piel se metaboliza dando lugar a diferentes catabolitos como la N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK). Las UVB estimulan a su vez la formación de N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK) a partir de AFMK. Estos metabolitos poseen acciones antioxidantes más potentes que la propia melatonina. En la piel, una de las actividades más importantes de la melatonina consiste en contrarrestar el daño oxidativo inducido diariamente por las RUV y otros polutantes ambientales.

La melatonina actúa como un agente antiapoptótico, aumenta la viabilidad de las células irradiadas con RUV y suprime la formación de ROS. También inhibe la peroxidación lipídica y la formación de NO, reduce la producción de poliaminas y estimula los enzimas antioxidantes, como ya se ha expuesto anteriormente. La melatonina estabiliza la mitocondria aumentando la actividad de los complejos respiratorios y la eficiencia mitocondrial. Todo ello refleja las extraordinarias propiedades de la melatonina en el cuidado de la piel.

Recientemente, se ha demostrado que la melatonina regula la expresión de los genes relacionados con la apoptosis en los queratinocitos irradiados con RUV, provocando un aumento de la supervivencia de dichas células. Se sabe que el daño producido por las radiaciones ionizantes es debido a mecanismos directos e indirectos. Los efectos directos se deben a la disrupción de moléculas intracelulares, mientras que los efectos indirectos (aproximadamente el 70%) son debido a las moléculas de agua que dan lugar a la formación de radicales libres tales como el radical hidroxilo.

Resultados

Se ha demostrado que la melatonina protege las células frente a los efectos tóxicos de las radiaciones ionizantes. Todas estas acciones de la melatonina en la piel podrán ser debidas a sus metabolitos ya que las RUV estimulan el metabolismo de la melatonina, generando AFMK y AMK. Por tanto, la melatonina puede proteger la integridad de la piel y ayudar a mantener las funciones de la barrera epidérmica y, a través de sus acciones antioxidantes, podría proteger los keratinocitos y los fibroblastos del daño producido por las radiaciones UVB. La melatonina previene del eritema así como del daño de la piel inducido por las radiaciones además de tener efectos antimutagénicos, anticarcinogénicos y oncostáticos en la piel. Otro ejemplo de este efecto protector de la melatonina es la reducción el daño provocado en la piel por los rayos X. La administración de melatonina en combinación con la radioterapia presenta una gran eficacia durante el tratamiento de canceres humanos.

Otro dato interesante, es que la pinealectomía en1a en ratas se ha relacionado con una reducción del espesor de la piel produciendo atrofia de la epidermis, de la dermis y del folículo piloso, mientras que la administración de melatonina revierte estos efectos. Por otro lado, la melatonina reduce la permeabilidad vascular cutánea y estimula la angiogénesis indicando que la aplicación típica de melatonina podría reducir el desarrollo de las ulceras y acelerar su curación.

La melatonina también inhibe la transcripción de los genes de los receptores α-estrogénicos y de proteínas inmunoreactivas en la piel provocando una desensibilización de la piel a estímulos estrogénicos. Todos estos datos indican que la melatonina actúa como un importante regulador de las funciones y estructuras de la piel.

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