LA MELATONINA

È un ormone che si trova naturalmente nel nostro corpo ed è il componente più importante del sistema antiossidante del corpo

TEORIA MITOCONDRIALE DELL'INVECCHIAMENTO

L’invecchiamento avviene a tutti i livelli di organizzazione biologica. Le capacità fisiologiche aumentano durante la crescita, per poi diminuire in modo lineare con l’avanzare dell’età.

Questo processo da luogo a una diminuzione della resistenza e ad un aumento della fragilità cellulare, che con il passare del tempo si manifestano in malattie collegate all’invecchiamento. Ad oggi, una delle cause fondamentali dell’invecchiamento è identificata nel lento e progressivo accumulo di radicali liberi dell’ossigeno e dell’azoto (ROS/RNS), che vengono prodotti lungo tutto l’arco della vita. I radicali liberi, siano questi generati all’interno del mitocondrio o provenienti dal citosol, danneggiano inesorabilmente la cellula e ne diminuiscono lentamente la funzione mitocondriale. Di conseguenza, la catena di trasporto degli elettroni (CTE) e la fosforilazione ossidativa risultano inefficienti, diminuendo la produzione di ATP. In tale situazione, il mitocondrio è più vulnerabile ad un futuro attacco dei ROS/RNS, e la sua efficienza ne risente ulteriormente. Si perpetua quindi un circolo vizioso che si conclude con l’apoptosi, o morte cellulare programmata. Questa è la base della teoria mitocondriale dell’invecchiamento.

 

Nella stragrande maggioranza delle patologie degenerative collegate all’invecchiamento, l’aumento della produzione di specie reattive è associato al perpetuarsi di un processo infiammatorio cronico. D’altro canto, le radiazioni ionizzanti come quella ultravioletta (UV) sono chiari esempi di fattori che inducono la formazione di radicali liberi, responsabili del danno ossidativo e delle lesioni conseguenti perpetrate dal sistema immunitario nei tessuti periferici come la pelle. In questo modo, l’esposizione dei topi “nudi” alla luce UV produce un aumento di ROS e la scomparsa delle cellule di Langerhans nell’epidermide. La scomparsa delle cellule di Langerhans nella pelle è legata ad alcuni parametri sanguigni e dermatologici di stress ossidativo, specialmente il glutatione ossidato (GSSG), la glutatione perossidasi (GPx) e reduttasi (GR) e la catalasi (CAT). Di conseguenza, il processo di invecchiamento comporta una maggiore produzione di ROS e una perdita progressiva di cellule di Langerhans.

Dati recenti indicano che non solo i ROS, ma anche il monossido di azoto (NO), un componente dei radicali liberi dell’azoto, ha un forte impatto sulla respirazione ed è causa diretta del decadimento mitocondriale. Il monossido di azoto e l’ossigeno sono in competizione per il sito di legame del complesso IV della CTE. Parallelamente all’aumento della concentrazione mitocondriale di NO, si verifica l”inibizione dei complessi III, II e I; ciò danneggia gravemente la CTE, che aumenta la produzione di ROS/RNS. Questo porta alla liberazione di citocromo c nel citosol per avviare il processo di apoptosi. Inoltre, i perossinitriti formati dalla reazione del NO con l’anione superossido inibiscono in modo irreversibile diversi enzimi mitocondriali come l’aconitasi, il NADH, la succinato deidrogenasi e la superossido dismutasi (SOD). Se a seguito del danno mitocondriale non c’è una riparazione, la perdita cellulare può essere irreversibile a causa del totale fallimento della CTE.

Parte del monossido di azoto che arriva al mitocondrio viene prodotto da vari isoenzimi della monossido d’azoto sintetasi (NOS), principalmente nNOS, eNOS, e iNOS. In particolare, quest’ultima produce grandi quantità di NO responsabile del danno nitrosativo in molti processi infiammatori, incluso l’invecchiamento.  Attualmente, è risaputo che un’altra isoforma della iNOS, ovvero quella mitocondriale (i-mtNOS), è localizzata in questo organulo e aumenta durante i processi degenerativi-infiammatori. La i-mtNOS acquisisce una importanza primaria dato che può produrre “in situ” una grande quantità di NO, con un conseguente impatto negativo sulla respirazione mitocondriale.

LA MELATONINA

La melatonina inizialmente fu scoperta come prodotto della ghiandola pineale, anche se oggi sappiamo che viene prodotta in diverse parti dell’organismo. Tra i luoghi di produzione extrapineali di melatonina figurano, tra gli altri: la retina, il timo, l’intestino, il fegato, il cervello, i muscoli scheletrici ed i muscoli cardiaci, le cellule del sistema immunitario, le ovaie, i testicoli e la pelle. La ghiandola pineale ha il compito di produrre la melatonina su base ciclica, generando un ritmo circadiano dell’ormone con un picco notturno che a sua volta sincronizza altri ritmi endocrini e non endocrini, quali il ritmo sonno-veglia, l’attività antiossidante e la risposta immunitaria innata dell’organismo. La produzione di melatonina diminuisce con l’età, con un calo significativo a partire dai 40 anni. La melatonina esercita una serie di azioni non ormonali; ad esempio, svolge un’attività antiossidante, antinfiammatoria e di depurazione dai radicali liberi. La melatonina è il principale componente del sistema antiossidante dell’organismo e mantiene l’omeostasi redox della cellula. Essa presenta una grande capacità di depurazione dai radicali idrossilici e perossinitriti, ma anche dall’anione superossido, dal perossido di idrogeno e dal monossido di azoto, proteggendo la cellula dagli attacchi di questi radicali liberi.

Infografía melatonina

La melatonina presenta tre vantaggi principali come antiossidante: è una molecola lipofila, in grado quindi di raggiungere tutte le strutture intracellulari proteggendole dall’attacco ossidativo; depura dai radicali liberi e aumenta il GSH, necessario per l’equilibrio redox della cellula; inoltre, grazie al suo effetto sul DNA, aumenta l’espressione e quindi l’attività della glutatione reduttasi e perossidasi. Tale attività antiossidante è alla base delle azioni di regolazione del ciclo cellulare della melatonina, compresa l’inibizione dell’apoptosi. Oltre ad esercitare diverse azioni antiossidanti e antinfiammatorie già adeguatamente documentate su base sperimentale, la melatonina ha una capacità antiossidante più potente del Deprenyl e delle vitamine E e C nell’inibizione dell’ossidazione della dopamina e inverte il processo di ossidazione del complesso I mitocondriale indotto da potenti neurotossine come l’MPTP, ristabilendo l’energia mitocondriale e un’attività locomotoria normale nei topi affetti da morbo di Parkinson. Inoltre, la melatonina contrasta l’insufficienza multiorganica indotta nei topi e nei ratti tramite somministrazione di lipopolisaccaridi batterici, dovuta principalmente a una induzione di iNOS e a una produzione eccessiva di NO. La somministrazione di melatonina previene la morte e l’insufficienza multiorganica, riducendo l’espressione e l’attività di iNOS e la produzione di NO. La melatonina limita soprattutto l’espressione e l’attività di i-mtNOS, riducendo drasticamente il livello di NO nei mitocondri e normalizzando l’attività della CTE e la produzione di ATP. Questi esempi dell’efficacia antiossidante e antinfiammatoria della melatonina costituiscono la base della sua utilità clinica.

Inoltre, la melatonina svolge una funzione di protezione contro il danno ossidativo indotto da un gran numero di agenti e situazioni che generano radicali liberi, come il carcerogeno safrolo, la deplezione del glutatione, il cianuro e le radiazioni ionizzanti. La melatonina è molto efficace per proteggere il DNA, l’RNA, i lipidi di membrana e le proteine citosoliche contro il danno ossidativo, aumentando la fluidità di membrana. La melatonina depura anche dai radicali perossilici generati durante la perossidazione lipidica in vivo da parte di numerosi agenti come il paraquat, i lipopolisaccaridi batterici, l’MPTP, ecc. La generazione di radicali liberi indotta dal carcerogeno safrolo, con grave danno per il DNA, è quasi totalmente contrastata dalla melatonina con una dosi di 100 volte inferiore a quella del carcerogeno. Inoltre, la melatonina è 100.000 volte più efficace delle vitamine E e C nella protezione del mitocondrio dal danno da idroperossidi. Una somministrazione preventiva di melatonina riduce il danno prodotto sul DNA dai radicali liberi dovuti a fattori esterni, come le radiazioni ionizzanti.

La melatonina protegge dai radicali liberi anche le proteine citosoliche; in situazioni sperimentali di deplezione del glutatione con butionina sulfossimina (BSO), la melatonina previene la comparsa di cataratta nei topi neonati. Grazie all’azione di contrasto dello stress ossidativo e nitrosativo della melatonina, la sua somministrazione cronica nei topi con invecchiamento accelerato (SAMP8) impedisce il deterioramento della funzione mitocondriale associata all’invecchiamento; ostacola, inoltre, la reazione infiammatoria dell’invecchiamento, normalizzando i topi senescenti.

PELLE

Data la sua localizzazione tra ambiente esterno ed interno, la pelle partecipa al mantenimento dell’omeostasi del corpo. Essa si trova in perenne comunicazione con il sistema immunitario, la rete neurale ed il sistema endocrino; di conseguenza, condivide numerosi mediatori con il sistema nervoso centrale e con il sistema endocrino. La pelle dei mammiferi contiene tutti gli strumenti molecolari e biochimici necessari alla sintesi della melatonina a partire dal triptofano. La melatonina prodotta dalla pelle viene poi metabolizzata e dà luogo a diversi cataboliti come la N1-acetil-N2-formil-5-metossi kinuramina (AFMK). Il contatto con i raggi UVB stimola a sua volta la formazione di N1-acetil-5-metossichinurenammina (AMK) a partire da AFMK. Questi metaboliti esercitano un’azione antiossidante più potente della stessa melatonina. Nella pelle, una delle attività più importanti della melatonina è il contrasto al danno ossidativo dovuto all’esposizione giornaliera ai raggi UV e ad altri inquinanti. La melatonina agisce come agente anti apoptotico, aumenta la vitalità delle cellule irradiate da UV ed inibisce la formazione di ROS. Inoltre, impedisce la perossidazione lipidica e la formazione di NO, riduce la produzione di poliammine e stimola gli enzimi antiossidanti, come già precedentemente illustrato. La melatonina stabilizza il mitocondrio aumentando l’attività dei complessi respiratori e l’efficienza mitocondriale. Tutto ciò evidenzia le eccezionali proprietà della melatonina nella cura della pelle.

Di recente, è stato dimostrato che la melatonina regola l’espressione dei geni legati all’apoptosi nei cheratinociti irradiati con raggi UV, provocando un aumento della sopravvivenza di tali cellule. Oggi si sa che il danno prodotto dalle radiazioni ionizzanti è dovuto a meccanismi diretti e indiretti. Gli effetti diretti sono dovuti alla distruzione di molecole intracellulari, mentre gli effetti indiretti (circa il 70%) sono ascrivibili a molecole d’acqua che a causa dell’energia in eccesso formano dei radicali liberi come il radicale idrossilico.

RISULTATI

È stato dimostrato che la melatonina protegge le cellule dagli effetti tossici delle radiazioni ionizzanti. Tali effetti della melatonina sulla pelle possono essere dovuti ai suoi metaboliti, dato che le radiazioni UV stimolano il metabolismo della melatonina, generando AFMK e AMK. Di conseguenza, la melatonina può proteggere l’integrità della pelle e aiutare a mantenere le funzioni della barriera epidermica. Inoltre, grazie al suo effetto antiossidante, potrebbe proteggere i cheratinociti e i fibroblasti dal danno delle radiazioni UVB. La melatonina previene dall’eritema e dal danno alla pelle dovuto alle radiazioni; esercita inoltre un effetto antimutageno e anticancerogeno e un’azione oncostatica sulla pelle. La riduzione del danno provocato alla pelle dai raggi X è un ulteriore esempio dell’effetto protettore della melatonina. La somministrazione di melatonina in concomitanza con radioterapia è altamente efficace nel trattamento del tumore nell’uomo. Altro dato interessante è che la pinealectomia nei topi è associata ad una riduzione dello spessore della pelle con una conseguente atrofia dell’epidermide, del derma e del follicolo pilifero; ma questi effetti che vengono contrastati dalla somministrazione di melatonina.  Inoltre, la melatonina riduce la permeabilità vascolare cutanea e stimola l’angiogenesi; ciò sta ad indicare che l’applicazione topica di melatonina potrebbe ridurre lo sviluppo delle ulcere e accelerarne la cura. La melatonina, inoltre, inibisce la trascrizione dei geni dei recettori degli estrogeni α e delle proteine immunoreattive della pelle, con conseguente desensibilizzazione della pelle a stimoli estrogenici. Questi dati indicano che la melatonina è un regolatore primario delle funzioni e delle strutture della pelle.

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