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TEORIA MITOCONDRIALE DELL’INVECCHIAMENTO

TEORIA MITOCONDRIALE DELL'INVECCHIAMENTO

L'invecchiamento avviene a tutti i livelli di organizzazione biologica. Le capacità fisiologiche aumentano durante la crescita, per poi diminuire in modo lineare con l'avanzare dell'età.

Questo processo da luogo a una diminuzione della resistenza e ad un aumento della fragilità cellulare, che con il passare del tempo si manifestano in malattie collegate all'invecchiamento. Ad oggi, una delle cause fondamentali dell'invecchiamento è identificata nel lento e progressivo accumulo di radicali liberi dell'ossigeno e dell'azoto (ROS/RNS), che vengono prodotti lungo tutto l'arco della vita. I radicali liberi, siano questi generati all'interno del mitocondrio o provenienti dal citosol, danneggiano inesorabilmente la cellula e ne diminuiscono lentamente la funzione mitocondriale. Di conseguenza, la catena di trasporto degli elettroni (CTE) e la fosforilazione ossidativa risultano inefficienti, diminuendo la produzione di ATP. In tale situazione, il mitocondrio è più vulnerabile ad un futuro attacco dei ROS/RNS, e la sua efficienza ne risente ulteriormente. Si perpetua quindi un circolo vizioso che si conclude con l'apoptosi, o morte cellulare programmata. Questa è la base della teoria mitocondriale dell'invecchiamento.

Nella stragrande maggioranza delle patologie degenerative collegate all'invecchiamento, l'aumento della produzione di specie reattive è associato al perpetuarsi di un processo infiammatorio cronico. D'altro canto, le radiazioni ionizzanti come quella ultravioletta (UV) sono chiari esempi di fattori che inducono la formazione di radicali liberi, responsabili del danno ossidativo e delle lesioni conseguenti perpetrate dal sistema immunitario nei tessuti periferici come la pelle. In questo modo, l'esposizione dei topi "nudi" alla luce UV produce un aumento di ROS e la scomparsa delle cellule di Langerhans nell'epidermide. La scomparsa delle cellule di Langerhans nella pelle è legata ad alcuni parametri sanguigni e dermatologici di stress ossidativo, specialmente il glutatione ossidato (GSSG), la glutatione perossidasi (GPx) e reduttasi (GR) e la catalasi (CAT). Di conseguenza, il processo di invecchiamento comporta una maggiore produzione di ROS e una perdita progressiva di cellule di Langerhans.

Dati recenti indicano che non solo i ROS, ma anche il monossido di azoto (NO), un componente dei radicali liberi dell'azoto, ha un forte impatto sulla respirazione ed è causa diretta del decadimento mitocondriale. Il monossido di azoto e l'ossigeno sono in competizione per il sito di legame del complesso IV della CTE. Parallelamente all'aumento della concentrazione mitocondriale di NO, si verifica l''inibizione dei complessi III, II e I; ciò danneggia gravemente la CTE, che aumenta la produzione di ROS/RNS. Questo porta alla liberazione di citocromo c nel citosol per avviare il processo di apoptosi. Inoltre, i perossinitriti formati dalla reazione del NO con l'anione superossido inibiscono in modo irreversibile diversi enzimi mitocondriali come l'aconitasi, il NADH, la succinato deidrogenasi e la superossido dismutasi (SOD). Se a seguito del danno mitocondriale non c’è una riparazione, la perdita cellulare può essere irreversibile a causa del totale fallimento della CTE.

Parte del monossido di azoto che arriva al mitocondrio viene prodotto da vari isoenzimi della monossido d’azoto sintetasi (NOS), principalmente nNOS, eNOS, e iNOS. In particolare, quest'ultima produce grandi quantità di NO responsabile del danno nitrosativo in molti processi infiammatori, incluso l'invecchiamento.  Attualmente, è risaputo che un'altra isoforma della iNOS, ovvero quella mitocondriale (i-mtNOS), è localizzata in questo organulo e aumenta durante i processi degenerativi-infiammatori. La i-mtNOS acquisisce una importanza primaria dato che può produrre "in situ" una grande quantità di NO, con un conseguente impatto negativo sulla respirazione mitocondriale.

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